“通过试管婴儿技术(ART)出生的孩子健康吗?”这是中国科学院教授黄荷凤在行医过程中经常被病人问到的问题。她说，这个问题看似简单，实则至关重要。为了更好地回答患者的核心健康需求，黄带领团队建立ART出生队列，针对ART出生后代近期健康风险的关键科学问题，通过多维基础研究阐明了ART后代健康风险的潜在分子机制，部分成果实现了临床转化。

率先提出“配子源性疾病”理论

20世纪90年代，英国学者大卫·巴克提出了“成人病胎儿发源”(FOAD)理论指出，宫内营养不足会扰乱胎儿基因编程，直接影响长期疾病的发生。然后FOAD理论逐渐转变为“健康和疾病发展的来源”(DOHaD)理论。理论表明，人类生命早期(胚胎、胎儿或婴儿)在关键发育阶段(如缺乏营养、毒素暴露、压力等)会通过表观遗传装饰、代谢编程机制，导致器官功能或代谢途径的永久变化，增加成人代谢、心血管疾病、癌症、精神行为异常等慢性病的风险。

受此理论启发，黄对ART出生后代的健康状况进行了多年、多维的随访和流行病学研究，发现许多慢性病的根源可以追溯到精原细胞(精子)和卵母细胞(卵子)阶段的“表观遗传”变化。在生殖医学领域，精子和卵子统称为配子。因此，她创新地提出了“配子源性疾病”理论，并带领团队进行了大量深入的基础研究。

2022年5月18日，黄鹤峰与中国科学院教授徐国良团队的合作成果在《自然》中公布。本研究首次揭示了卵母细胞表观遗传在卵子原性糖尿病代际传递中的精确调节机制，为糖尿病配子的起源提供了客观依据，为高血压等成人慢性病的早期预防和控制提供了新的科学视角和潜在的预防和控制目标。

“很多人不知道父母的健康状况就像一本‘自动继写’的生命密码本。”黄鹤峰的团队研究表明，不仅准妈妈的卵子可能携带“错误笔记”，如果准爸爸长期饮酒、肥胖等问题，他的精子也可能“记录”紊乱的表观遗传信息给下一代——这相当于在生命诞生前埋下健康风险。

“想象一下孩子的基因是这本书，表观遗传是书页上的注释。父母的生活习惯会直接影响这些注释的准确性。”黄鹤峰特别建议育龄夫妇注意“三个月黄金恢复期”，“怀孕准备不是准妈妈的单一任务。夫妻需要提前三个月调整工作和休息，确保每天睡眠，加强锻炼，提高身体质量指标(BMI)控制在理想范围内——这些努力可以有效地消除遗传密码本上不良环境的“错误注释”。

根据“配子源性疾病”的理论，在生殖过程中应尽量减少或避免对配子的不利影响。黄说，这意味着在ART妊娠促进过程中，我们应该更加注意如何减少药物干扰，温和地促进排卵，最大限度地减少雌激素水平的变化，保护卵母细胞免受紊乱内分泌环境的影响。当胚胎在体外培养时，培养液应尽可能模拟胚胎在体内的生存条件。

理论转化临床，维护全生命周期健康

“根据发展源性疾病理论的最新进展，包括‘配子源性疾病’理论，从各个环节关注妇女和儿童的整个生命周期健康管理对提高人口质量具有重要意义。科学的妇幼保健管理可以阻止长期疾病的发生。”黄说。

在孕前管理工作中，黄鹤峰提倡适龄生育和科学怀孕准备。她承认，老年妊娠不仅提高了孕妇流产、早产、妊娠高血压、妊娠糖尿病等妊娠并发症的发生率，而且提高了后代出生缺陷和胎儿生长有限的发生率，是威胁母亲和胎儿安全的单一因素。

“现在对ART的要求不仅是‘怀孕’，还要‘生得好’，减少ART发病对母亲的伤害。”黄说，促排卵治疗、胚胎体外培养、植入前遗传学检查等手术会导致母亲和配子/胚胎处于异常生理状态，因此需要对ART的手术过程和适应证进行全面的质量控制，减少医源性多胎，改善临床路径。

此外，妊娠前-妊娠全过程综合随访可降低妊娠高危发病率和重症监护室新生儿转移率，确保母胎结果更好。黄鹤峰表示，妊娠管理需要加强对高危人群妊娠并发症的预防和筛查，尽快诊断和干预，为母胎健康保驾护航。

此外，各类孕妇学校、科普书籍、官方账号等媒体渠道需要提供孕期饮食摄入指南和出生后婴幼儿科学喂养计划，指导孕期体重合理增长，倡导母乳喂养，关注婴幼儿关键发育节点的发育标准。

黄鹤峰说，早期饮食结构对后代肠道菌群的建立和维持具有重要意义，与长期成人疾病密切相关。在儿童保健管理中，要加强随访，定期监测和评价儿童的身体生长发育和精神健康状况，早期预防和干预肥胖、近视、心理健康等多发儿童健康问题。

未来人口健康领域研究三大方向

目前，我国人口正从高数量增长向高质量增长转变，出生缺陷是影响我国人口质量的关键因素。研究表明，3%～5%的活产儿存在出生缺陷，15%～25%的出生缺陷是由遗传病引起的，其中染色体变异和单基因遗传病是最重要的类型。

面对未来，黄鹤峰表示，发育源性疾病理论的研究主要有三个方向。

一是深入研究发病机制的基础。“就像计算机软件的底层代码一样，表观遗传装饰异常是源性疾病发展的‘程序漏洞’。”黄用计算机术语描述了研究的重点。她指出，学术界对胚胎发育期基因表达调节机制的认识仍存在很大的盲点，“只有在生命初期破解这些‘源代码’，才能找到准确干预的目标”。

二是建立大规模队列研究，整合多组学数据库。据悉，黄鹤峰团队从20年前开始对ART后代序列进行大规模随访研究，发现ART后代心血管疾病、脂代谢异常、高血压等慢性病的风险显著增加。她承认，过去发展源性疾病的流行病学调查主要是回顾性分析研究，急需整合资源，对可能引起源性疾病发展的各种暴露因素进行大规模前瞻性队列研究。此外，还需要进行临床干扰试验研究。

目前，黄荷凤团队已启动中国百万新生儿多组学计划(CBO)。这项覆盖全国的前瞻性研究希望通过多维生物信息整合，填补我国新生儿多组学数据库领域的空白，重塑儿童健康管理的新范式。“预计到2030年，CBO计划完成一期百万级样本采集。该项目预计形成的大量生物数据库不仅将为医学研发提供基础数据支持，还将促进我国精准医学研究进入组学时代。”黄鹤峰说。

三是促进研究成果的临床转化。发展源性疾病理论为提高国民健康质量提供了重要突破。这一理论表明，人口健康质量可以通过表观遗传机制实现代际传递。黄指出，目前医学界迫切需要将基础研究转化为可实施的三级预防策略，通过“前进关口”的健康管理模式，为每个生命周期的关键窗口提供准确的保护。

“只有建立覆盖整个生命周期的健康管理体系，实施从胚胎发育到老年阶段的全过程干预，才能真正实现‘健康中国’战略中跨代健康水平不断提高的目标。”黄鹤峰透露，他的团队致力于构建基于该理论的临床转型路径，形成了覆盖孕前干预、产前筛查和儿童早期发展的三级防治网络。

这项覆盖全国的前瞻性研究希望通过多维生物信息的整合，填补我国新生儿多组学数据库领域的空白，重塑儿童健康管理的新范式。“预计到2030年，CBO将完成第一阶段的百万级样本采集。该项目预计形成的大量生物数据库不仅将为医学研发提供基本的数据支持，而且还将促进我国精准医学研究进入组学时代。”黄鹤峰说。