您知道什么是恶病质吗?

"身体被消耗，变成水，腹部充满水，脚和腿肿胀，肩膀、胸部和大腿的肌肉逐渐溶解...这种疾病是致命的。"

两千多年前，医学之父希波克拉底曾经这样写道，这被称为人们对恶病质的第一描述。

事实上，恶性疾病是由癌症等严重疾病引起的全身代谢性疾病，严重影响患者的生活质量和存活率。最直观的表现就是癌症患者普遍极度瘦弱娇弱。即使在2000多年后的今天，这种疾病的发病机制仍然是一个可疑的群体。

最近，中国科学家在癌症恶性疾病领域取得了重要的研究进展。在癌症恶性疾病中，他们发现，MIF-ACKR3 信号通道通过损伤脂肪产生，从而导致癌症患者不可逆的脂肪流失。《细胞-代谢》在线发表了相关研究成果。

再次取得突破需要一年时间

北京大学肖瑞平和胡新立团队在研究癌症恶性病质引起的脂肪代谢异常方面取得了长足的进步。

2024年3月，研究小组发现，肿瘤细胞产生的乳酸可以作用于改善脂肪细胞中的乳酸受体。乳酸/GPR81信号GPR81促进脂肪组织过度消耗能量，从而加速脂肪组织中储存的脂肪分解。

在发现乳酸/GPR81的功效后，大家都没有放松。既然找到了加速脂肪分解的“凶手”乳酸，那么按照这个思路，他们心中就出现了新的问题。——

为什么运动引起的脂肪消耗是可逆的，有益健康的，而癌症恶性病质引起的脂肪消耗是不可逆的?运动引起的健康减脂与肿瘤引起的病理性脂肪萎缩有什么本质区别?

与健康体重下降不同，与癌症恶性疾病相关的体重下降伴随着严重的脂肪炎症和纤维化。这背后的真相可能是回答问题的核心。

因此，研究人员开辟了一个新的方向——探索恶液中脂肪细胞不可逆消耗的原因。仅仅一年后，乳酸/GPR81的文章就再次取得突破。

他说：“我们把目光集中在肿瘤分泌的巨噬细胞转移抑制因子上。(MIF)根据论文通讯作者、北京大学未来技术学院教授肖瑞平介绍，以及他们的受体ACKR3。通道在癌症恶液中起着关键作用。

与之前的研究结果相比，北京大学未来技术学院论文的共同通信作者胡新立表示，乳酸/GPR81 在MIF-ACKR33中，信号主要是调节和改善脂肪细胞的能量消耗，促进脂肪分解。通道主要影响脂肪干细胞与祖细胞的分化，使脂肪无法正常生成，造成不可逆的脂肪流失，促进炎症和纤维化。

“这两条通道从不同的角度揭示了癌症恶性病质中脂肪细胞的代谢和重塑机制，共同提高了我们对脂肪代谢异常的认识。”胡新立说。

循序渐进，寻找真相

研究小组对运动带来的健康减脂和肿瘤引起的病理性脂肪萎缩进行了比较，发现两者在分子水平上存在着明显的差异，以解释为什么癌症恶性病质引起的消瘦是不可逆的。

北京大学未来技术学院第一作者、博士生李施瑾生动地将脂肪干细胞比作“建筑工人”。“正常情况下，这些‘工人’按计划‘建房’，及时补充消耗的脂肪组织。然而，在癌症患者体内，肿瘤分泌的MIF蛋白通过ACKR3受体发出“指令”，使‘工人’不再‘建房’，进而产生有害物质，破坏脂肪细胞，无法再生。

她总结道：“健康减脂不损害脂肪生成能力，可以‘春风吹再生’，而病理萎缩则是让‘蔓草不再荣耀’。

MIF是一种多效细胞因子，ACKR3受体也可与多种不同的物质结合。如何确定MIF-ACKR3通道发出“指令”，使脂肪无法再生?

“这是研究中最大的挑战之一。”北京大学未来技术学院第一作者、博士后崔琼花说。起初，该团队利用单细胞RNA测序技术分析了肿瘤组织和脂肪细胞中的细胞，发现了MIF和ACKR3在这些细胞之间的关键联系。经过进一步选择，体外细胞实验结果最终揭示了MIF-ACKR3通道在脂肪损伤中的特异性。

此外，研究小组还发现，患者体内的MIF水平可以反映肿瘤引起的脂肪萎缩和恶性病质的严重程度，可能会成为隐性生物标志，从而更好地识别高危患者，但需要结合其他标志进行综合评估。

抓住MIF-ACKR3的“作祟”通道，找到抑制MIF-ACKR3的方法也势在必行。

崔琼花说，在动物模型中，团队利用基因清除技术成功清除了肿瘤细胞中的MIF基因，改善了脂肪细胞的临床表现。同样，通过清除ACKR3受体基因，可以保持脂肪和肌肉质量，使其无法感知MIF信号。此外，使用MIF的小分子抑制剂ISO-1也可以成功阻断MIF与ACKR3的融合。

治疗癌症并发症也需要引起重视

除MIF-ACKR3通道外，研究小组还将继续寻找其它关键因素和通道，如脂肪微环境中免疫细胞的作用等，这是一个复杂的病理过程。

此外，肥胖和高血压等代谢性疾病也与脂肪的异常代谢密切相关。在这种非癌症代谢性疾病中，探索MIF-ACKR3通道的作用也是他们关注的焦点。

目前大部分人对癌症的关注都集中在肿瘤本身，但对恶病质等并发症的了解还很少，甚至普遍误解癌症患者的减肥只是因为新陈代谢速度的加快。

肖瑞平指出，该团队用研究成果证明，癌症恶液的治疗应以分子机制为目标，而不是简单的热量补充，“这有助于促进公众对癌症恶液的重视”。

早在2018年，这个研究团队就开始正式聚焦癌症恶性病质领域。除了相关机制研究，改进临床治疗也是他们的担忧。

肖瑞平告诉记者:“MIF-ACKR3渠道的发现无疑为新的治疗药物提供了明确的目标。她承认，在不久的将来，这些药物可以与传统的癌症预防和治疗结合使用，在治疗肿瘤的同时，可以改善患者的身体状况和生活质量，从而实现更高效的综合癌症治疗。