复旦大学附属肿瘤医院教授邵志敏、江一舟、杨文涛、副主任医师李俊杰团队首次系统揭露抗体-2(HER2)抗体-药物偶联物影响新一代抗皮生长因子受体。(ADC)肿瘤空间特征的药物疗效，并建立了第一个能预测新一代抗HER2的能力 ADC药物疗效的实用模型为这种新型抗肿瘤药物的准确应用提供了有力的参考工具。4月10日，相关研究在《癌细胞》上发表，该杂志同时发表评论称，该研究“为ADC的准确应用迈出了重要一步”。

“法术子弹”迫切需要治疗效果预测常用工具

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，根据分子特征可分为多种亚型。其中，HER2阳性乳腺癌是一种分子亚型，其特征是HER2基因扩张和过度表达，约占所有乳腺癌的15~20%，具有侵袭性强、易复发转移的特点。

邵志敏说：“HER2不仅是乳腺癌的重要驱动基因和治愈指标，也是肿瘤靶向治疗的重要目标。随着靶向治疗药物的突破，HER2阳性乳腺癌已成为实体瘤靶向治疗研究的典范。”

近几年来，以德曲妥珠单抗(T-DXd)和瑞康曲妥珠单抗(SHR-以A1811为代表的新一代抗HER2 ADC药物，正在重塑乳腺癌的临床用药模式。

“ADC药物由三部分组成：单克隆抗体、连接子和细胞毒性药物。”邵志敏解释说，与传统化疗的“大规模轰炸”方法相比，ADC药物治疗就像在“化疗子弹”(细胞毒性药物)中添加自动导航“法术”(单克隆抗体)，准确地将治疗药物传递到肿瘤组织，减少对正常器官和组织的损害，同时准确地消除肿瘤。

目前，乳腺癌的治疗效果有了显著的提高。在复旦大学附属肿瘤医院，乳腺癌患者五年的总生存率已达93.6%。然而，一些乳腺癌患者仍然会有耐药性和复发性转移，其中相当一部分是HER2阳性乳腺癌患者。

其中一个主要原因是不同的患者对新一代抗HER2有抵抗力 ADC药物的敏感性存在显著差异。其内部机制涉及复杂的肿瘤异质性和肿瘤微环境特征。临床上，它仍然缺乏系统的理解，迫切需要一种常用的工具来预测其疗效，以指导患者的准确用药。

空间组学和人工智能技术帮助空间组学

为了突破乳腺癌的治疗瓶颈，邵志敏率领团队开展了新的II期乳腺癌辅助治疗平台临床研究FASCINATE-N。

早期研究结果表明，国内新一代ADC药物SHR-A1811单药方案的病理完全缓解(pCR)率为63%，相当于标准四药化疗和“双靶”方案的疗效，整体安全性可控。预计它将成为未来抗HER2靶向治疗的“新基石”。

在人工智能技术的帮助下，该团队根据新一代ADC药物的药用价值特点，系统地分析了肿瘤的空间结构。

数据显示，肿瘤空间特征在HER2阳性乳腺癌患者中对ADC药物SHR-A1811的“法术子弹”治疗反应中起着关键作用，并在不同的激素受体中发挥作用(HR)亚组之间存在着显著的差异。

在人力资源阴性亚组中，免疫微环境的空间特征显著关系到疗效。在疗效较好的患者中，基线穿刺样本中的免疫细胞聚集较多，免疫细胞与肿瘤细胞之间的距离较短，免疫细胞向肿瘤细胞巢的渗透更为显著。

在HR阳性亚组中，HER2强阳性肿瘤细胞的空间布局与疗效密切相关。在疗效较好的肿瘤患者中，HER2强阳性细胞的聚集水平较低，空间布局更加均匀。此外，这种成簇分布的空间特征与肿瘤细胞中腔面样本分子的高度特征有关。

值得注意的是，上述肿瘤空间特征与传统双靶治疗的疗效无关，提醒这些特征是新一代抗HER2 ADC药物是独一无二的。

研究小组进一步整合了患者的临床病理特点，H&HER2染色数字病理图像通过人工智能方法提取和选择免疫组化染色数字病理图像的关键变量，建立了可以预测新一代ADC药物SHR-A1811的实用模型，训练集和验证集中曲线下面积分别达到0.95和0.86。

邵志敏说，这项研究首次系统地揭示了新一代抗HER2的肿瘤空间特征 ADC药物疗效的影响为进一步研究这些药物的敏感性和耐药性机制奠定了基础。在研究中建立模型为这种新药的准确应用提供了参考。