Science 重磅！开山论文被锤造假 2 年，通讯作者终于承认了，全球 18 年研究白费？
研发家
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2024-06-18
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近日，Science 发布重磅新闻：阿尔兹海默病发病机制领域的奠基性研究涉嫌图像操纵。调查发布后经历了 2 年的唇枪舌战，论文通讯作者终于承认论文包含篡改的图像，同意撤稿。
根据 Retraction Watch 的数据，该研究已被引用近 2500 次，而目前撤稿前被引最高的纪录，仅为 1656 次——也就是说，一旦正式撤稿，这篇文章将强势碾压、荣登榜首，将成为有史以来被引用次数最多的撤稿论文。[1]
超高引用量，意味着巨大的学术影响。这篇诞生于 2006 年的奠基性文章撤稿，18 年来的大量研究，岂不都跑偏了？
2023 年 7 月 22 日，Science 发布一篇重磅调查报告，直指一项与阿尔兹海默病发病机制有关的重要研究涉嫌学术不端 [2]。
消息一出，学界瞬间炸开了锅——要知道，这项研究在阿尔兹海默病领域淀粉样蛋白方向，是早期的重磅研究，是早期认定其为阿尔兹海默病「病因」的重要依据。
阿尔兹海默病的病因，一度众说纷纭。上世纪 80 年代，诸多假说都有自己的拥趸，「β 淀粉样蛋白」一直最受关注。
1906 年，德国病理学家 Alois Alzheimer 在一名已故痴呆症患者的大脑中，发现大量斑块和其他蛋白质沉淀物。1984 年，Glenner 等人完成了这些蛋白的分离和测序工作，并将其命名为 β 淀粉样蛋白（Aβ）。
科学家们据此把 β 淀粉样蛋白和阿尔兹海默病关联起来，并迫不及待开始开发药物。但数以百计靶向临床疗法前仆后继，几乎没有让人们看到一丝希望。「β 淀粉样蛋白假说」便开始受到质疑——直到 2006 年，一篇文章横空出世。
被质疑造假的论文，Nature 的编辑对其数据的真实性表示了担忧 图源：Nature
一作 Sylvain Lesné 也随着这篇论文的发表一战成名。论文通讯作者是明尼苏达大学知名神经科学家 Karen Ashe，至今很受欢迎的阿尔兹海默病模型鼠就是她建立的，能够大量产生人类 Aβ，还能表现出类似痴呆的症状。
Sylvain Lesné 和 Karen Ashe 图源：Science
这篇论文发现了一种可以溶解在体液中的 Aβ 亚型：Aβ*56，当人们将 Aβ*56 分离出来、注射给幼鼠，它们回忆简单的、学过的信息的能力，就发生断崖式的下降。
这一发现无疑是一剂强心针——Nature 社论把 Aβ*56 称作阿尔兹海默病的「头号嫌疑人」；Ashe 也在个人网站上表示 Aβ*56 是「在阿尔兹海默病研究领域，在脑组织中发现的第一种被证明会导致记忆障碍的物质」。
在论文发表后不到 2 周，通讯作者就获得了久负盛名的神经科学波坦金奖。一作也一路升迁，成为了明尼苏达大学神经科学研究生项目的领导者。
巧合的是，那年正是阿尔兹海默病被发现的 100 周年，一切都像是被安排好的一样。
命运般的巧合，奠基性的研究，Aβ*56 很有明星相，但并非所有人都对此深信不疑。
美国肯塔基大学阿尔兹海默病专家 Donna Wilcock 认为，这种 Aβ 寡聚体十分不稳定，纯化出 Aβ*56 十分困难。不少实验室也尝试在人体中寻找 Aβ*56，但大都失败了。
「β 淀粉样蛋白假说」的主要支持者，哈佛大学的 Dennis Selkoe 教授也同样折戟：并没有在人体中找到过 Aβ*56。
反复的失败让一些科学家盯上了这篇 Nature 论文，和作者发表的其他研究结果。美国范德堡大学的神经学家 Matthew Schrag 经历数月调查竟发现，包括这篇 Nature 文章在内，涉及 Aβ*56 的论文中都存在可能有问题的图像，数量高达 10 篇！
图像显示了切割痕迹，一些条带异常相似 图源：资料 2
当 Schrag 把这批证据递交给了期刊和 NIH，Science 随即邀请了图像分析的专业人员和顶尖的研究人员一起审查。6 个月后 Science 宣布：在 Lesné 以往发表论文中，有 70 多张图片都可能存在问题。
而最主要的这篇 Nature 论文，迄今为止被引次数已达 2500 次——目前撤稿前被引最高的纪录，仅为 1656 次。
目前撤稿前被引次数最高排名 图源：Retraction Watch
尽管论文是否存在造假仍需要明尼苏达大学和有关部门审查，但作者的学术信誉，显然已经崩塌。
大咖的人设崩塌可以当热闹看，但如果数百种新药的坎坷研发路真的与它有关，就真的有点笑不出来了。
Science 报告指出，美国国立卫生研究院（NIH）对涉及淀粉样蛋白的项目花费约 16 亿美元（约合 108.14 亿人民币），约占阿尔兹海默病项目总资金的一半。
诺贝尔奖得主、美国斯坦福大学神经科学家 Thomas Südhof 表示：「因为研究者把它作为自己实验的起点，这一造假风波最直接、最明显的后果，是浪费了 NIH 的资金、带偏了该领域的研究思路。」[1]
2021 年 6 月 7 日，美国 FDA 加速批准了首款新药，但FDA 的外部专家顾问委员会压倒性反对批准该药上市，让人质疑的、从未使用过的「替代终点」，就是「中枢神经系统 Aβ 负担减少」。
当时 FDA 咨询委员会成员在 NEJM 撰文称，「并没有提供实质性证据能表明 β-淀粉样蛋白降低意味着临床获益」[3]。即便去年 6 月 FDA 终于「完全批准」了一款疗法，但评审小组仍补充，获批之后「需要更多研究来验证临床意义」。
目前，美国医保将阿尔兹海默病新药的医保覆盖限制在院内临床试验 [4]。研发也艰难异常，美国制药行业协会统计的 20 年研发成功率仅 2.7%，许多人称之为「死亡之谷」[5]。
Science 在报道中指出，虽然造假已经实锤，一些人认为论文有假结论就应该推翻，但另一些人则认为，淀粉样蛋白作为病因，这个结论还是真的。
世界都毁灭了还剩通讯作者的嘴，Ashe 也是这么为自己「舌战群儒」的。
她说：「图片操纵并没有改变实验的结论。」
「我在最近发表在 iScience（Cell 子刊） 上的一篇论文就再次证实 2006 年论文的发现，我仍然相信 Aβ*56 可能在阿尔兹海默病中的作用，靶向去除它能带来临床益处。」 [6]
她在发给 Science 的一封电子邮件中表示：同意撤稿是因为 Nature 拒绝发表她对 2006 年论文的更正要求，撤稿成了「我们唯一的选择」，「我们都认同保持科学记录的完整性，但表达方式不同。」[6]
虽然这篇论文仅涉及 β 淀粉样蛋白斑块中的一种，但由于是最早的一批重要成果，18 年来，它究竟影响了多少人相信和投入 β 淀粉样蛋白斑块研究，堆积成山的失败里有它多大的责任，可能永远不得而知。
但至少，学界确实为这场争端投入了太多成本，这是不争的事实。
就像专职调查学术不端的专家 Elisabeth M Bik 说的：「有图像操作结果就是不可靠的。尽管 20 年后能重复和重现实验，对于领域而言是好事，但这并不能消除对 2006 年论文中数据的担忧。」[6]
至今，论文第一作者 Lesné 没给出任何回应，仍然是明尼苏达大学的教授，还依旧享受着 NIH 的资助。
另一边，发表了 Lesné 可疑论文的期刊，还在苦苦等待调查结论。Science 报道提到明尼苏达大学很快就会公布更多信息。
阿尔兹海默病领域是否会迎来更大的震荡，这篇论文的撤稿，远非终局。
[1]https://www.science.org/content/article/researchers-plan-retract-landmark-alzheimers-paper-containing-doctored-images
[2]https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease
[3]Alexander GC, Knopman DS, Emerson SS, Ovbiagele B, Kryscio RJ, Perlmutter JS, Kesselheim AS. Revisiting FDA Approval of Aducanumab. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):769-771. doi: 10.1056/NEJMp2110468. Epub 2021 Jul 28. PMID: 34320282.
[4]https://www.cms.gov/newsroom/press-releases/cms-finalizes-medicare-coverage-policy-monoclonal-antibodies-directed-against-amyloid-treatment
[5]PhRMA-Researching Alzheimer's Medicines Setbacks And Stepping Stones 2018
[6]https://pubpeer.com/publications/8FF7E6996524B73ACB4A9EF5C0AACF
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