2022年10月，世界卫生组织(WHO)首次公布重点真菌病原体清单，同时呼吁研究人员加大对耐药真菌药物的研发力度。

那一年，王宗强结束了在美国的博士后工作，成为中国药科大学全国重点实验室的多靶天然药物教授。

看到这份清单，王宗强心想，巧合的是，他关心的问题与世卫组织的呼吁不谋而合。研究小组不是在开发这种药物吗?

今年3月，王宗强回国后的第一项研究正式公布。他与团队合作，与山东大学药学院尚卓教授合作，发现了第一种针对真菌细胞膜磷脂的抗生素，为耐药真菌感染的临床治疗提供了突破性解决方案。相关研究成果最近在《自然》上公布。

说到Mandimycin的杀菌能力，王宗强无法掩饰自己的兴奋：“经过实验，我们发现这种药物几乎对世卫组织名单上的19种真菌有效。”

突破“无药可用”的瓶颈

湿疹、脚气病等我们生活中常见的真菌感染不会对我们的健康造成严重危害。侵袭性真菌感染是致命的危险。在这种感染中，致病真菌侵入人体组织或血液，或引起身体炎症或组织损伤。

“一般来说，免疫力低下的肿瘤患者和器官移植患者，尤其是那些刚刚接受过手术并仍在ICU的患者，患侵袭性真菌感染的风险非常大”。论文作者王宗强解释说，随着各种药物的频繁使用，大量细菌对抗生素有耐药性，甚至对各种抗生素都有‘免疫’。

因此，病人一旦感染了侵袭性多重耐药真菌，在许多情况下没有药物可用，死亡率高达30%至80%。

王宗强告诉《中国科学报》，1957年开发的高效抗生素二性霉素B是目前临床上用于治疗侵袭性真菌感染的最后一道防线。近年来，侵袭性真菌也对二性霉素B产生了耐药性。

所以，临床上对新药的需求非常迫切。

在这种背景下，王宗强于2022年回到母校中国药科大学，在硕士和博士学位期间成为抗感染微生物药物研究小组的负责人。他所要做的就是找到能够抵抗多种耐药真菌的新药。

真菌具有多重耐药性，这意味着抗生素杀菌的“策略”在过去已经不起作用。如果你想打败耐药的真菌病原体，你需要挖掘具有新战术的抗生素。理想情况下，这种候选药物需要不同于传统抗生素的作用机制和目标。

临床上使用的抗生素大多来自微生物的次要代谢物。王宗强解释说：“然而，好的细菌和高效的抗生素几乎都是通过活性筛选技术挖掘出来的，很难找到新的抗生素。”。

对耐药真菌感染，病人真的没有药可用吗?

面对这样的瓶颈，王宗强提出了“逆向进化理论”。他认为，自然界中的微生物经历了数亿年的竞争和进化。由于耐药真菌广泛存在，细菌也可能进化出征服耐药真菌的新策略。如果我们能找到这种具有编码优势抗生素的基因簇，我们有望在临床上找到新药来对抗耐药真菌。

基于这一假设，团队最终从微生物基因组信息中挖掘并合成了具有独特功能机制的抗生素Mandimycin。

与传统抗生素“相似而不相似”的候选药物

肯塔基大学药学院的研究人员和《自然》同时发表评论文章的作者Arun在挖掘和筛选Mandimycin的过程中 Maji这样解释道：“研究小组似乎‘黑’进入了全球细菌军事中央指挥部，将20 数亿年的细菌文件按时间顺序排列，并搜索了一个标有“绝密武器”的文件，其中包括制造mandimycin的“手册”。"

具体来说，为了找到潜在的抗生素，王宗强的团队首先锁定了可能存在“逆向进化”的放线菌。目标放线菌是许多具有广谱杀菌能力的多烯抗生素，如性别霉素B，是放线菌的次要代谢产物。

下一步，该团队独立建立了一个数据库，包括31.6万个微生物基因组。王宗强期待着看到与传统多烯抗生素编码“相似但不太相似”的基因。

什么是相似或不太相似?王宗强解释说：“用它编码的抗生素不仅要保留多烯抗生素强大的杀菌‘本色’，还要有独特的作用机制，才能产生耐药效果。”

从1788年开始，该团队进一步构建了生物信息数据挖掘平台在10000个基因簇中，一个独特的进化分支被锁定在系统发育树上，这个分支在过去是找不到的。它可能包括DNA序列，合成独特的抗生素。

根据基因数据找到相应的放线菌株，团队进一步培养菌株的二次代谢产物。就这样，一种新的抗生素诞生在多烯家族中，Mandimycin。

王宗强解释说，传统多烯抗生素的杀菌“策略”是通过靶向真菌麦角甾醇杀死病原体。出乎意料的是，Mandimycin只是靶向真菌细胞膜结构的主要成分，磷脂。

而且这是一种过去闻所未闻的靶向机制。

该团队发现，当Mandimycin与病原体磷脂结合时，细胞膜的渗透性会增加，细胞的重要离子(如钾离子)会排出，最终导致病原体细胞崩溃和死亡。

这样，靶向磷脂分子的Mandimycin就可以在病原菌对靶向麦角甾醇的传统战术免疫的情况下出人意料地获胜。

应选药物与传统抗生素“形象不太相似”

关于Mandimycin的挖掘和筛选过程，肯塔基大学药学院的研究人员，同时在线评论文章的作者Arun。 Maji解释道：“研究小组似乎‘黑’进入了全球细菌军事中央指挥部，将20 一亿年的细菌文件按时间顺序排列，检索出一份标有“绝密武器”的文件，其中包括制作Mandimycin的“说明书”。

具体来说，为了寻找潜在的抗生素，王宗强团队首先锁定了可能存在“逆向进化”的放线菌。针对放线菌的目的是临床上很多具有强大广谱杀菌能力的多烯类抗生素，比如两性霉素B，都是放线菌的次级代谢产物。

下一步，该团队独立建立了包含31.6万株微生物基因组的数据库。王宗强期待看到基因，这些基因与传统多烯抗生素的编码“不太像”。

什么是不太像?王宗强解释说:“用它编码的抗生素不仅要保留多烯抗生素强大的杀菌‘本色’，还要有独特的作用机制，才能有抗药作用。”

从1788开始，团队进一步打造了生物信息数据挖掘平台在一万个基因簇中，一个独特的进化分支被锁定在系统发育树上，过去没有被发现。它可能包括DNA序列，具有独特的抗生素合成。

根据基因数据发现相应的放线菌种，团队进一步培养菌种的次级代谢产物。于是，一种新的抗生素诞生在多烯家族中，Mandimycin。

王宗强解释说，传统多烯抗生素的杀菌“战术”是通过靶向真菌的麦角甾醇来杀死病原菌。没想到，Mandimycin只是靶向真菌细胞膜结构的主要成分，磷脂。

而且这种靶向机制在过去是闻所未闻的。

该团队发现，Mandimycin与病原菌磷脂结合后，细胞膜的渗透性会增加，细胞的重要离子(如钾离子)会排出，最终导致病原菌细胞塌陷和死亡。

通过这种方式，目标磷脂分子的Mandimycin可以在病原菌对目标麦角甾醇的传统战术免疫的情况下取得惊人的胜利。

Mandimycin与真菌细胞膜磷脂分子结合示意图。受访者提供图片

王宗强透露，“不仅我们感到惊讶，审稿人也不相信多烯抗生素一直与麦角甾醇结合。Mandimycin怎么可能是个例外?让我们通过更多的实验来验证和解释。我们确实交出了令审稿人信服的实验结果。”

最初，一种特殊的分子结构是关键。

该团队进一步研究发现，Mandimycin比已知的多烯类抗生素多了两个糖基配体。Mandimycin在被敲除双糖基配体后，表现出了不完整的“本色”，就像家族中的其它抗生素一样，仅与麦角甾醇结合。Mandimycin在再次添加糖基配体后，又转回了特定靶向磷脂的战术。

在家里，Mandimycin和其它抗生素“相似而不太相似”，完美地满足了王宗强的期望。

继续挖掘耐药菌的“克星”

在过去的60年里，Mandimycin的诞生打破了人们对多烯抗生素靶向机制的认识。那Mandimycin的具体效果如何，能否给治疗耐药真菌的侵袭性感染带来希望?

为了测试Mandimycin的杀菌能力，团队建立了包括全身、软组织和皮肤相关感染以及体外感染在内的各种小鼠感染模型。

动物学实验结果表明，Mandimycin 对许多病原菌都有很强的杀伤力。不管是WHO 清单中的念珠菌、新隐球菌、曲霉菌等。，以及其他对唑类、棘白菌素和两性霉素B抗生素耐药的病原菌，Mandimycin都可以说是他们的“克星”。

当然，如果一个新的抗生素想要投入临床使用，只有强大的广谱杀菌能力是不够的，还需要通过一系列的毒理学测试，具有良好的成药性。

在同样的实验条件下，王宗强表示，Mandimycin的肾毒性和溶血性明显低于两性霉素B。

另外，令他惊讶的是，Mandimycin的水溶性非常高，是两性霉素B的9700倍。“这意味着Mandimycin的效果会很快，无论是口服还是静脉注射。”

审稿人也毫不吝啬地称赞：“这种新颖的应用药物令人兴奋，未来将对感染侵袭性真菌的患者起到重要作用。”

下一步，团队将继续深入探讨Mandimycin与磷脂分子相结合的模型及其选择性，对临床安全性和有效性进行全面评估。

在不久的将来，王宗强期待着这种有潜力的候选药物能够实现治疗病人的使命。“Mandimycin现在的中文名字叫曼迪霉素。当它到达临床使用阶段时，它也会有一个商品名称。”

基于“逆向进化”理论，团队利用系统发展指导的自然产品发现策略，突破新药发现瓶颈，极大地鼓舞了王宗强。他认为，微生物中仍有许多未知的成分可用于合成抗生素，这些成分尚未被挖掘。

团队在取得阶段性成果的同时，也没有停止探索未知的步伐。

他们启动了全球药用放线菌分离测序计划，希望通过国际合作，从世界各地收集更多放线菌土壤样本，利用生物信息技术，进一步挖掘微生物中具有药用价值的“暗物质”，继续寻找致命率高、耐药菌的“克星”。