南方医科大学南方医院教授聂静与天津医科大学教授陈宇鹏合作，研究揭露了细胞蛋白(PrPC)TBK1-IRF3信号通路通过相分离机制激活，促进肾纤维化的分子机制，为肾纤维化的靶向治疗提供了新的思路。最近，相关成果以封面文章的形式发表在《科学转化医学》上。

慢性肾脏疾病是全球重大公共卫生问题，影响全球8～16%的人口给社会带来了巨大的经济负担。慢性肾病发展为肾衰竭的关键临床表现是肾脏的“疤痕化”(纤维化)。这个过程就像伤口疤痕一样。肾脏组织逐渐被无用的疤痕组织所取代，导致功能丧失。

肾纤维化是由各种原因引起的慢性肾脏疾病进展到终末期肾功能衰竭的常见方法。其主要病理特征包括细胞外基质异常沉积、肾小管萎缩和间质慢性炎症。虽然已经广泛研究了病理过程的发展机制，但其特异性治疗靶点和有效干预药物仍处于探索阶段。PrPC存在正常折叠和错误折叠(PrPSc)前者主要参与调节神经发育、记忆形成等生物过程，后者主要在疯牛病等蛋白质病毒疾病中发挥重要的致病作用。过去的研究表明，PrPC在肾脏中有基本的表达方式，但其病理和生理作用尚不清楚。

研究小组首先在不同病理类型的慢性肾脏病患者的肾组织中发现，PrPC在近端肾小管中具有很高的特异性，其表达量与肾功能呈负相关，与肾间质纤维化程度呈正相关。随后，该团队证实，近端肾小管中的PrPC可以有效地减缓小鼠肾纤维化的进展，并进一步提醒PrPC的增加可能与肾纤维化的进展有关。

进一步研究发现，PrPC利用其相分离能力在肾小管上皮细胞中招募和激活TANK组合激酶1(TBK1)，促进干扰素调节因子3(IRF3)磷酸化并入核，并驱动纤维化基因表达。随后，研究小组在多个小鼠肾纤维化模型中证实，TBK1抑制剂Amlexanox可以减少肾小管损伤，减少肾间质胶原蛋白沉积，缓解肾纤维化，改善肾功能。

这项研究揭示了PrPC在外周器官中的病理和生理作用，并证实TBK1-IRF3信号通路具有促进肾纤维化的作用。Amlexanox是美国食品药品监督管理局允许用于治疗哮喘和口腔溃疡的临床药物。这项研究为治疗肾纤维化提供了新的潜在药物。