最近，肿瘤靶向治疗领域取得了重大突破。中山大学肿瘤防治中心研究员康铁邦/高嵩、副研究员魏灯辉团队、中国科学院上海有机化学研究所研究员丁克、广东省人民医院病理科主任张庆玲等。在《细胞研究》中发表了重要研究成果，并为表皮生长因子受体(EGFR)耐药性提供了全新的观点，并且找到了潜在的治疗目标。

EGFR是一种重要的跨膜酪氨酸激酶受体，其基因扩增或突变广泛存在于各种恶性肿瘤中。以EGFR为目标的分子靶向治疗已经成为临床抗肿瘤的重要策略之一。但其抗药性是目前临床上的一个难点和问题，其激酶不依赖、促进肿瘤生长的机制尚不清楚。

“根据传统观点，EGFR的作用主要是传递生长信号，任务完成后会被细胞回收销毁。”论文共同通信作者康铁邦表示，他的研究发现，癌细胞实际上可以将EGFR包装成“快递包裹”(外泌体或微囊泡)，并将其发送给周围的癌细胞。这样，即使有些细胞本身没有EGFR突变，他们也可以“借用”邻居的EGFR来逃避药物追捕。

近几年，EGFR可以在细胞系统、肿瘤病人中外分泌，并且具有功能。康铁邦队透露了其分泌机制：RAB31-FLOTs 外泌体新通道，介导，ESCRT非依赖;RAB22A 介绍微囊泡分泌的方法。这种EGFR在肿瘤细胞之间的传递很好地解释了一个临床现象:并不是所有的肿瘤细胞在靶向药物的耐药肿瘤组织中都有EGFR突变。

康铁邦团队的研究首次表明，即使EGFR的激酶活性受到抑制，它仍然可以通过一种“非经典”的方式持续激活mTORC1信号通道，带动肿瘤细胞异常增殖。该团队发现，激活EGFR可以定位为溶酶体膜，与小G蛋白Rheb共定位，并与Rheb直接结合，发挥鸟苷酸交换因子的作用，将Rheb从非活性GDP结合转化为活性GTP结合，从而激活mTORC1信号通道。这个过程不依赖于EGFR的激酶活性，而是依赖于它的溶解酶体膜。

值得注意的是，第二代EGFR抑制剂阿法替尼可以部分阻挡这一过程，而第一代抑制剂厄洛替尼的抑制效果较弱。基于这一发现，研究小组成功开发了一种双功能小分子化合物BIEGi - 1。该分子能同时抑制EGFR的激酶活性和鸟苷酸交换功能，对EGFR突变肿瘤细胞表现出显著的增殖抑制作用。

这项研究的结果不仅改写了EGFR信号终止的经典理论，还揭示了肿瘤细胞在靶向治疗压力下实现细胞生存的“生存秘密方式”。专家评论指出，这一发现提醒，未来抗肿瘤药物的研发策略应该超越传统的单纯抑制激酶活性的思维，选择多靶点、多机制协同干预的治疗模式，从而实现对肿瘤细胞生存路径的全面阻隔。

现在，研究小组正在对BIEGi-1进行优化，希望它能尽快进行临床治疗，给肿瘤病人带来新的希望。