陈玲玲团队，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物研究所)研究员，揭示了双链RNA所依赖的蛋白质激酶R(PKR)阿尔茨海默病(AD)分子病理特征在发生和进展过程中异常激活，验证了环状RNA适配体作为一种新型RNA疗法的潜在实用价值，并基于分子内短双链结构开发了一种环状RNA(ds-cRNA)，也就是说，环状RNA适配体技术，抑制PKR异常激活的策略，为AD临床治疗提供了新的思路。有关研究于3月31日在《自然-生物技术》中发表。

AD是一种淀粉样蛋白质。(Aβ)目前，对神经炎症的干预方法仍然有限，以沉积和Tau蛋白过度磷酸化和神经炎症为主要特征的神经退行性疾病。在AD患者和AD小鼠模型中，PKR表现出异常激活，这与神经炎症和神经元损失密切相关。但现有PKR小分子抑制剂特异性差，毒副作用高，难以在治疗和推广中应用。环形RNA具有性能稳定、特殊折叠、抗原性低等特点，可转化为新型RNA 适应性、蛋白质翻译媒介等，在生物医学中显示出潜在的发展前景。

研究小组利用小鼠模型系统对AD病理进展中PKR活性的动态变化进行了分析。结果表明，随着疾病的发展，PKR的磷酸化水平明显提高，与神经炎症和AD病理表形成正相关，PKR敲除可以显著提高小鼠的空间记忆能力。此外，与传统的小分子抑制剂C16相比，ds-CRNA可以有效地结合PKR的双链RNA结合域，对PKR病变的激活进行特异性抑制，而且没有显著的毒性。

研究小组在AD小鼠的大脑中进一步表达了ds-cRNA，发现了海马区的A。β斑点和磷酸化Tau蛋白沉积明显减少，神经元损失减少约2倍。一次服药后，治疗效果可持续至少6个月。另外，在AD的早期和晚期模型中，ds-CRNA治疗可以显著提高小鼠的空间记忆能力。根据RNA测序分析，ds-通过抑制PKR激活，CRNA可以在恢复突触功能相关基因表达的同时，减少小胶质细胞的炎症通道，从而缓解神经炎症，改善AD病理表型。